Creatine kinase (CK)는 creatinine phosphokinase나 phospho- creatinine kinase로도 불리며 골격근과 뇌, 신장 조직에 분포하며 에너지 대사에 관계하는 효소이다. CK는 산화 가능한 시스테인 그룹을 많이 가지고 있는 불안정한 근육 효소이며, 이는 phosphocreatinine에서 adenosine deaminase phosphate로 인산염의 가역적인 전달을 촉매하여 크레아티닌과 adenosine triphosphate를 형성한다[1]. CK는 골격근에서 주로 발견되며, 검은색 인종, 신생아 및 수컷에서 자연적으로 더 높으며 기준 범위는 온도 및 분석법에 따라 다르다[2]. CK 증가 원인에는 갑상선 기능 저하증, celiac disease, 바이러스성 근염, 격렬한 운동, 발작, 근육 손상 및 스타틴 및 항 레트로 바이러스를 포함한 여러 약물들이 있다[2]. 상승된 CK 수준은 조직 손상이나 허혈에 대한 지표이며 종종 외상에 의한 후유증이나 혈관 손상을 확인하기 위해 사용되기도 한다.

증가된 CK는 횡문근 융해증에서의 급성신부전의 발생과 관련이 있다[3]. 횡문근 융해증은 근육의 붕괴와 근육내 세포 성분의 혈액 및 소변으로의 누출을 특징적으로 하는 증후군이다. 횡문근 융해증은 압박 손상, 극심한 운동 또는 간질 발작의 결과인 골격근에 직접적인 물리적 외상에 의해 가장 흔하게 발생한다. 횡문근 융해증은 체액 내의 CK 및 미오글로빈과 같은 sarcolemmal protein은 전해질 장애 및 상승을 초래한다[4,5]. 중환자실에서 횡문근 융해증은 압박 손상 또는 혈관 막힘 후 광범위한 근육외상에 의해 가장 흔하게 발생한다[6]. 혈청 CK는 근육 손상의 가장 민감한 지표 중 하나이며 횡문근 융해증에서 상승한다[7]. 횡문근 융해증이 있는 환자의 10∼50%에서 급성신부전이 발생하며, 급성신부전이 발생하는 원인의 5∼25%가 횡문근 융해증이다[8]. 횡문근 융해증이 급성신부전을 발생시키는 가정된 세 가지 메커니즘으로는 신장 혈관 수축, 혈관 내 주형 형성, 직접적인 헤모단백질에 의해 유발된 신장세포독성이 있다[4].

발표된 보고서에 따르면 급성 신부전증에 걸리기 쉬운 임상적으로 중요한 상승으로 1,000∼2,000 IU/L (정상 상한치의 5∼10배)의 수치를 사용하였다[9]. 산증이 동시에 나타나는 경우 횡문근 융해증 유발성 급성신부전의 위험을 증가시키는 것으로 알려진 수치는 5,000 IU/L로 보고되었다[5]. 그러나 519 IU/L 정도의 낮은 CK 수치는 횡문근 융해증으로 인한 생검으로 증명되는 신장부전과 혈청 미오글로빈 수치와 관련이 있다[10]. CK의 반감기는 1.5일이다[8].

중환자실에 입원한 중환자는 특히 횡문근 융해증의 위험이 있으며 위험요인으로는 저혈압, 외상, 전해질 교란, 약물 남용, 패혈증이 있다[3,4,9,11]. 패혈증과 횡문근 융해증의 연관성이 여러 사례보고에 나와 있다[12,13]. 그러나 횡문근 융해증과 관련된 감염성 병원체의 연구는 적은 수에 불과하다[9].

본 연구에서는 중환자실에서 환자를 대상으로 혈중 CK의 상승이 임상적으로 어떠한 의미를 갖으며 근력에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.

2014년 4월 1일부터 2016년 2월 29일까지 삼성서울병원 중환자실에 입실한 환자 중 임상 데이터 수집에 동의하여 전향적으로 수집된 자료를 바탕으로 혈액샘플이 저장된 환자 중 1회 이상 CK를 검사한 179명의 환자를 대상으로 CK의 상승의 임상적 영향을 알아보기 위하여 환자의 의무 기록을 후향적으로 분석하였다. 본 연구는 삼성서울병원 임상윤리심의위원회의 승인을 받았다.

179명의 환자 중 심근경색으로 의한 CK 수치 상승에 의해 발생하는 결과의 오류를 배제하기 위해, 심근경색 환자 48명을 제외하였으며, 이에 131명의 환자를 대상으로 분석하였다.

중환자실 재원 중 혈중 CK가 한 번 이상 정상 값의 10배인 2,000 IU/L 이상 상승한 환자(고상승군)와 상승하지 않은 환자의 임상양상을 비교하였다. 인구학적, 생리학적, 실험실 데이터를 수집하였다.

성별, 나이, 키, 몸무게, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 일상생활 수행능력[14], 기저질환, 중환자실 입원 경로, 중환자실 입실 전 재원일수, Initial Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score, Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)을 분석하였다.

중환자실 입실 첫날의 CK 수치, 가장 높은 수치의 CK, 중환자실 입실 첫날의 미오글로빈, 가장 높은 수치의 미오글로빈, Na, K, pH, HCO3를 분석하였다.

급성신부전, 신 대체요법, vasoactive-inotropic score (VIS), 체외순환기 치료, 중환자실에서의 사망, 중환자실 재실일수, 재원일수, 재원 시에서의 사망, 28일 이내의 사망을 분석하였다.

퇴원 시 유형은 퇴원 시 집으로 가는 경우와 다른 치료 센터로 가는 경우로 나누었으며 motor 평가로 Medical Research Council (MRC) scale (Table 1) [15]을 사용하였으며 motor power 측정은 상지/하지, 좌/우 4곳에서 MRC scale을 이용하여 총합을 산정하였으며, 근력 측정 시점은 중환자실 퇴실 시점이었다.

대상 환자들의 임상특성적 변수들은 Student t-test 및 Pearson chi-square test를 이용하여 비교하였고 생존분석은 Kaplan-Meier법을 이용하였으며 일원배치 분산분석은 사후검정-Turkey의 다중비교법을 이용하였다. 통계학적 분석은 Window용 IBM SPSS Statistics ver. 22.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 이용하여 처리하였다. 0.05 미만의 p값은 통계적으로 유의한 것으로 하였다.

총 131명의 환자의 평균 나이는 60.8세였고 남자는 84명(64.1%), 여자는 47명(35.9%)이었다(Table 2). 평균 최고 농도 CK는 2,278.6 IU/L였다(Table 3). 이 중 CK가 정상 이상(200 IU/L 이상) 상승한 상승군은 54명(41.2%)이었으며 2,000 IU/L 이상 상승한 고상승군은 10명(7.6%)이었다.

CK가 2,000 IU 이하 비고상승군과 2,000 IU/L 이상 상승한 고상승군과의 차이를 알아보기 위해 두 군 간의 임상특성을 비교하였다(Table 2). 대부분 변수들(나이, 키, 몸무게, ECOG 일상생활 능력, 기저질환, 중환자실 입실 경로, 중환자실 입실 전 재원일수, SOFA score, SIRS, sepsis)에서는 유의한 차이가 없었지만 고상승군에서 수술 후 입원한 환자가 더 유의하게 많았다(4.1% vs. 30.0%, p=0.015).

비고상승군과 고상승군의 실험실 검사를 비교하였을 때(Table 3) pH와 전해질에서는 유의한 차이가 없었으나 재원 첫날의 CK 수치(200.7 IU/L vs. 7,392.2 IU/L, p<0.001)와 가장 높은 수치의 CK (303.5 IU/L vs. 26,177.3 IU/L, p<0.001)는 유의한 차이를 보였다. 중환자실 입실 첫날의 미오글로빈은 고상승군(5,736.2 ng/mL)이 비고상승군(438.1 ng/mL)보다 유의하게 높았으며(p= 0.015), 또한 가장 높은 수치의 미오글로빈은 고상승군(6,945.9 ng/mL)이 비고상승군(857.2 ng/mL)보다 유의하게 높았다(p< 0.001).

임상적 결과에 따라 비고상승군과 고상승군을 비교하였을 때 급성신부전, 체외순환기 치료, 중환자실에서의 사망, 재원일수, 재원 시에서의 사망, 28일 이내의 사망은 유의한 차이를 보이지 않았으나, 고상승군이 신 대체요법 치료(14.0% vs. 40.0%, p=0.03)를 유의하게 더 많이 받았으며 VIS (15.7 vs 37.5, p=0.02)가 유의하게 높았으며 ICU 재실일수(8.6일 vs. 21.7일, p=0.002)가 유의하게 길었다(Table 4).

고상승군이 비고상승군에 비해 퇴원 시 다른 치료 센터로 가는 경우가 유의하게 더 많았다(14.9% vs. 60.0%, p=0.007). MRC scale에 따른 총합계점수를 측정하였을 때 고상승군이 비고상승군에 비해 유의하게 점수가 낮았다(17.2 vs. 13.3, p=0.006) (Table 5).

본 후향적 연구에서 심근경색 환자를 제외한 중환자실 환자의 높은 CK 수치는 중환자실 환자의 부정적 결과와 관련되었다. 중환자실 환자의 CK 수치의 상승은 매우 높은 빈도로 나타났으며 그 원인으로 CK 수치의 상승은 골격근 파괴와 관련이 되며 중환자실에서 감염성 근질환, 근이영양증, 횡문근 융해증, 신경이완제 악성 증후군, 악성 고열, 갑상선 기능 저하증과 같은 내분비근병증, 주기성 마비, 신장질환 환자 비율이 높기 때문으로 여겨진다[2].

본 중환자실에서 감염, 패혈증 상태에 있는 환자는 가장 많이 비율을 차지하며, 패혈증으로 인해 횡문근 융해증이 유발될 수 있으며 이에 대한 기전은 병원균에 의한 직접적인 근육 침범, 독소 생성, 사이토카인 매개 근육 세포 독성, 충격에 의한 근육 허혈이 있다[16]. 결론적으로 많은 수의 감염, 패혈증 상태에 있는 중환자실 환자는 CK 수치의 상승을 보이는 것으로 판단된다.

CK가 2,000 IU/L 이상 상승한 고상승군에서 비고상승군에 비해 응급 수술 후 입원한 환자가 유의하게 많았으며 이는 마취 시의 근육이완제와 같은 마취약제 사용과 수술시의 근육 손상과 관련이 있을 것이라 여겨진다[17].

최근 논문에 따르면 미오글로빈은 모든 환자에게 검사하지 않는다[18]. 본 논문의 환자 131명 중에서 중환자실 입실 첫날 미오글로빈을 검사한 사람은 25명(19.1%)이며 중환자실 재실기간 동안 미오글로빈을 검사한 사람은 32명(24.4%)에 불과했다. 중환자실 입실 첫날 및 가장 높은 수치의 미오글로빈은 고상승군에서 비고상승군에서 높았다. 횡문근 융해증에 대한 연구는 급성 신부전 및 횡문근 융해증에 대한 일반적으로 다양한 병인, 진단 기준, 다양한 방법 등 광범위한 질병 범위를 다루고 있다[19]. 또한, CK는 일반적으로 주요 합병증인 급성 신부전의 발병 위험을 결정하는 가장 좋은 지표가 되는 반면, 미오글로빈은 실제로 횡문근 융해와 관련된 급성신부전을 유발하는 주요 원인 단백질이다[4]. CK 수치가 증가시에 미오글로빈이 증가하는 상관관계가 있다[18]. 가장 높은 수치에 도달하는 시간은 미오글로빈이 CK보다 빠르다[18].

본 연구에서는 CK와 급성 신부전과의 연관성에 대해 유효한 결과를 내지 못하였지만 CK 수치가 5,000 IU/L 또는 10,000 IU/L 이상인 경우 신부전의 빈도가 더 높다는 이전의 연구[3,20]와 리뷰[5,8]가 있으며 CK 수치가 1,000 IU/L 이상인 경우 CK 수치가 정상인 경우보다 신부전 발생이 3배가 증가한다는 논문도 있다[18]. 본 연구에서 고상승군에서 비고상승군에 비해 신 대체요법 치료를 유의하게 더 많이 받았다. 신 대체요법은 미오글로빈이나 CK 혈청 농도에 의해 시작해서는 안되며 이뇨 치료에 반응하지 않으며 생명을 위협하는 고칼륨혈증, 고칼슘혈증, 고질소혈증, 무뇨증, 과수분증에 사용하도록 했다[21,22]. 횡문근 융해증의 원인이 될 수 있는 외상, 감염, 패혈증 상태의 환자는 CK 수치의 상승을 보이며 이와 관련해 급성신부전으로 인한 신 대체요법 치료를 유의하게 많이 받은 것으로 판단된다. 외상, 감염, 패혈증 상태의 환자에서 미오글로빈의 제거가 급성신부전에서 청소율을 증가시키는 척도가 될 수 있다. 그러나 미오글로빈의 비효율적인 제거는 신장손상과 신장기능 회복의 지연과 함께 분자의 지속적인 높은 순환을 초래한다[23]. 이와 마찬가지로 VIS가 고상승군이 비고상승군에 비해 높은 이유도 횡문근 융해증의 원인이 될 수 있는 외상, 패혈증 상태의 환자에서 저혈압과 쇼크가 발생하여 혈압상승제의 사용이 많은 것으로 생각된다. 이러한 침습적 치료가 적용된 환자에서 중환자실 재원일수(8.6일 vs. 21.7일, p= 0.002)가 더 길었고 이에 따라 정상적으로 움직이지 못하는 기간이 더 길었으며 근육 손실도 더 많았을 것으로 여겨진다.

고상승군이 비고상승군에 비해 퇴원 시 다른 치료 센터로 가는 경우가 많고 중환자실 퇴실 시 근력이 떨어지는 것으로 미루어볼 때, CK 수치가 높은 환자에서 침습적 치료가 더 많이 적용되었고 그 결과 중환자실 재원일수가 길었다. 이에 따라 정상적으로 움직이지 못하는 기간이 더 길었을 것이며 움직이지 못함에 따른 근육 손실도 많아졌다[24]. 중환자실에서 중환자의 장기 치료는 에너지의 생산이 최소화되며 이로 인해 심혈관계 내에서의 압력, 골격근에 가해지는 힘 및 총 에너지 소비의 감소를 초래한다. 그 결과 근골격계, 심혈관계, 마침내 순환계를 포함한 대부분의 시스템의 악화를 초래한다[25]. 중환자에서 가장 많이 비율을 차지하는 감염, 패혈증 상태에 있는 환자에서 근육 손상이 촉진될 수 있는데[26] 그 이유는 SIRS와 관련된 사이토카인과 유리 라디칼이 미세 순환, 근육에 악영향을 미치고, 신경 저산소증, 축삭 변성 및 근육 손상을 유발한다는 것이다[27]. 패혈증과 SIRS와 관련된 움직이지 못함의 상호 작용으로 처음 5일동안 2/3에 도달할 수 있는 근육 단백질의 손실을 증가시킨다[28].

CK가 높은 환자에서 근육 손실이 많은 것으로 미루어 보아 근육 손실을 예방할 수 있는 방법으로 근육손상을 촉진시키는 약제(스테로이드, 근육 이완제, aminoglycosides, colistin)를 최소화하며, 단백질이 부족하지 않도록 영양을 공급할 수 있도록 하고, 빠른 시기에 움직일 수 있도록 하며, 신경 근육 전기 자극의 사용이 있다[29].

결국 CK 수치가 높은 환자는 중환자실에서의 침습적 치료가 많으며 중환자실 재실기간이 길어짐에 따라 근력이 떨어진다. 또한 CK 수치가 높은 환자는 혼자 생활이 어려워 집으로 퇴원하는 경우가 적었다. 그러므로 CK가 높은 환자에서는 중환자실에서 장기간의 치료를 예상하고 근육 손실을 최소화할 수 있도록 하며 적극적인 재활을 통하여 기능성 근력을 유지하는 것이 환자의 예후에 도움이 되겠다.

본 연구의 제한점으로는 후향적으로 분석으로 하였다는 점과, 단일기관 연구로서 일반화하기가 어렵다. CK 수치와 미오글로빈의 상관관계에서 131명의 환자중 미오글로빈을 검사한 사람은 32명에 불과하였고 고상승군 10명 중 미오글로빈을 검사한 사람은 9명(90.0%)이나 비고상승군 121명 중 미오글로빈을 검사한 사람은 23명(19.0%)에 불과해 고상승군이 미오글로빈을 검사한 사람의 비율이 많아 편향(bias)이 발생하였다. 또한 우리 연구에서는 유효한 결과를 내지 못하였지만 initial SOFA, SIRS, 패혈증과 같은 환자의 나쁜 예후를 나타내는 지표가 CK 고상승군에서 증가하는 경향이 있다면 이에 따른 결과를 해석하는 데 편향이 발생할 수 있다. 향후 다양한 센터에서의 중환자실 환자를 대상으로 질병의 심각도에 따라 환자를 재분류하여 CK 수치에 따른 결과에 대해 전향적 관찰 연구가 필요할 것이다.

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.