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J Acute Care Surg > Volume 5(2); 2015 > Article
외상 환자 치료에서 Tranexamic Acid의 역할

Abstract

Hemorrhage is the major cause of death in patients with severe trauma. The early coagulopathy that occurs in patients with severe trauma, known as acute traumatic coagulopathy (ATC), has a major effect on morbidity and mortality. About a quarter of all patients with severe injury are reported to have coagulopathy at the time of arrival to hospital. The important mechanism of ATC is hyperfibrinolysis by up-regulation of activated protein C. Therefore anti-fibrinolytics are needed to treat trauma patients with ATC. Tranexamic acid (TXA) is a common anti-fibrinolytic broadly used in clinical practice. TXA is a lysine analogue and binds to lysine-binding site on plasminogen, interfering with plasminogen binding to fibrin. By inactivating plasmin, TXA can prevent hyperfibrinolysis. Clinical randomization of an anti-fibrinolytic in significant hemorrhage-2 proved TXA effective for patients significantly bleeding from traumatic injuries, reducing mortality in bleeding trauma patients without increasing the risk of thrombosis. The results of this trial led many trauma centers to include TXA in their major hemorrhage protocols. Early use of TXA is the simplest and most effective treatment to improve patient outcomes in trauma patients with significant hemorrhage. Therefore use of TXA should be considered in patients with major trauma.

서론

중증 외상 환자에게 있어 출혈은 초기 24시간 이내 발생하는 사망의 주요한 원인이자 예방 가능한 사망의 가장 큰 원인 중 하나이다. 외상시스템이 발전함에 따라 수술 또는 비수술적인 방법으로 적절한 지혈이 가능한 출혈 환자들이 부적절한 이송, 시술 및 수술 지연으로 인해 사망하는 경우는 상당부분 감소하였다. 하지만 이러한 시스템의 발전에도 불구하고 많은 환자들이 출혈로 사망하는 이유는 외상 후 초기 응고기전의 장애, 즉 급성 외상성 응고장애(acute traumatic coagulopathy, ATC) 때문이다[1].
일반적으로 중증 외상 환자의 약 25%에서 ATC가 발생하며 이들 환자의 50% 이상이 사망한다고 알려져 있다[2]. 이는 외상 수상 후 초기에 발생하며, 응고기전의 복잡한 변화에 의해 일어난다. 과거에는 이러한 응고장애가 저체온, 대사성 산혈증, 그리고 출혈에 따른 응고인자의 소모와 소생을 위한 과도한 수액의 주입에 따른 혈액의 희석이 원인이라고 생각되었다. 그러나 최근 여러 연구에서 ATC의 발생은 이러한 인자들과 상관없이 외상 환자에서 독립적으로 발생한다는 것이 알려졌으며, 심각한 조직손상 및 저혈량성 쇼크에 의한 조직 저관류의 결과로 항응고 및 섬유소용해 경로가 활성화되고 그에 따른 섬유소과다용해(hyperfibrinolysis)가 주요한 요인으로 생각되고 있다[3]. 이를 바탕으로 출혈성 쇼크가 있는 중증 외상 환자에 대해 항섬유소용해제를 투여한 대규모 연구가 보고되고 있으며 또한 이에 따른 다양한 추가 연구들이 진행되고 있다.

본론

급성 외상성 응고장애의 기전

여러 연구에서 밝혀진 바에 의하면 ATC는 섬유소과다용해와 항응고작용에 의해 발생한다[4]. 손상받은 혈관내피는 트롬보모둘린(thrombomodulin, TM)을 발현하고 이는 트롬빈과 결합하여 TM-트롬빈 복합체를 형성하며 이 복합체는 C 단백(protein C, PC)을 활성화시킨다. 활성화된 C 단백(activated PC, aPC)은 플라즈미노겐활성체억제제-1 (plasminogen activator inhibitor-1)을 비가역적으로 억제하여 조직플라즈미노겐활성체(tissue plasminogen activator, tPA)의 활성을 증가시키게 되며 이로 인해 플라즈민의 활성이 증가하여 섬유소과다용해를 발생시킨다. 이와 동시에 aPC는 제5 및 제8응고인자의 억제를 통해 응고기전에 작용하여 항응고작용이 발생하게 한다. 또한 출혈성 쇼크로 인한 조직 저관류 상태에서 손상 받은 내피는 tPA 분비를 증가시켜서 섬유소과다용해를 가속화시킨다(Fig. 1). 결국 이러한 기전으로 발생하는 ATC는 일반적인 혈액제제 투여를 통한 치료로는 교정되지 않으며, 따라서 섬유소과다용해를 억제할 수 있는 항섬유소용해제가 ATC의 치료방법으로 대두되었다.
Fig. 1
Mechanism of acute traumatic coagulopathy. FDP: fibrin degradation products, PC: protein C, aPC: activated PC, PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1, tPA: tissue plasminogen activator, TM: thrombomodulin.
ACS_05_47_fig_1.jpg

항섬유소용해제

항섬유소용해제는 경쟁적 플라즈민 억제제와 직접적 플라즈민 억제제로 나뉘어진다. 경쟁적 플라즈민 억제제에는 epsilon- aminocaproic acid (EACA)와 tranexamic acid (TXA)가 있다. EACA는 1950년대 초 일본에서 개발되어 다양한 임상분야에 사용되어 왔으나 위장관계 부작용이 있고 치료효과를 얻기 위해 고용량을 사용해야 하는 단점이 있어 부작용이 적고 효과는 더 좋은 약물의 필요성이 대두되었다. 이러한 문제를 해결하기 위한 과정에서 1960년대 4-amino-methyl-cyclohexane-carbonic acid (AMCHA)가 개발되었다[5]. AMCHA의 입체이성질체들(stereoisomers) 중 trans-AMCHA만이 항섬유소용해 작용이 있는 것이 밝혀지게 되었고 이것이 바로 trans-AMCHA 혹은 TXA라 불리며 현재까지 흉부외과 영역의 개심수술(open heart surgery), 산부인과 영역의 출산 후 출혈, 정형외과 영역의 관절치환술 등 다양한 임상분야에서 지혈제로 널리 사용되고 있다[6,7]. 한편 직접적 플라즈민 억제제인 aprotinin은 지혈효과가 뛰어날 것으로 기대되었으나 다른 항섬유소용해제와 비교한 연구에서 오히려 사망률을 높이는 것으로 확인되어 일시적으로 사용이 중단된 상태이다[8]. 따라서 현재로서 가장 유용한 항섬유소용해제는 TXA이며 다양한 분야에서 이에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다.

Tranexamic Acid 작용 기전

TXA는 항섬유소용해 약물로 이미 오래 전부터 다양한 수술에서 사용되고 연구되어 왔다. TXA는 라이신(lysine)의 유도체로 플라즈미노겐의 라이신 결합부위에 경쟁적으로 결합한다. 이로써 플라즈미노겐이 섬유소에 결합하는 것을 방해하여 플라즈미노겐을 비활성화시킴으로 섬유소용해를 막는다(Fig. 2).
Fig. 2
Action mechanism of tranexamic acid. tPA: tissue plasminogen activator, FDP: fibrin degradation products.
ACS_05_47_fig_2.jpg
일반적으로 응고기전과 염증기전은 서로 긴밀히 연관되어 있으며[1], 특히 플라즈민은 전염증효과(proinflammatory effect)가 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 TXA는 플라즈민을 억제함으로써 항염증효과를 보여 다발성장기부전과 같은 염증으로 인한 합병증을 감소시켜 후기 사망률을 감소시키는 것으로 생각되고 있다[9].

Tranexamic Acid에 대한 연구

외상환자에 대한 TXA의 효과는 많은 연구에서 보고되었으며 가장 대표적인 연구로 Shakur 등[10]에 의해 발표된 다기관 무작위 연구(clinical randomization of an antifibrinolytic in significant hemorrhage-2, CRASH-2)가 있다. 이 연구는 전 세계 40개국, 274개 병원에서 수상 후 8시간 이내에 대량 출혈이 있거나 혹은 예상되는 환자(수축기혈압 90 mmHg 미만 혹은 심박수 110회/분 이상, 혹은 둘 다 해당되는 경우)를 대상으로 시행되었다. 총 20,127명의 환자가 이 연구에 포함되었으며 이들 환자들을 투약군과 위약군으로 무작위 배정하여 연구를 시행하였다. 투약군에서는 TXA를 초기 10분 동안 1 g, 이후 8시간 동안 1 g을 투여하였으며, 분석결과 투약군에서 전체사망률(14.5% 대 16.0%; 비교위험도, 0.91; 95% 신뢰구간, 0.85∼0.97; p=0.0035) 및 출혈로 인한 사망률(4.9% 대 5.7%; 비교위험도, 0.85; 95% 신뢰구간, 0.76∼0.96; p=0.0077)이 통계적으로 유의하게 낮음이 확인되었다. 또한 이들 환자군을 외상 발생 시점으로부터 투약까지 걸린 시간에 따라 분석했을 때, 수상 후 3시간 이내 투여한 경우 사망률이 낮게 나타났으나, 3시간 이후에 투여했을 때는 사망률이 오히려 더 높아지는 것으로 나타났으며 수축기 혈압이 76 mmHg 이상인 군에서보다 75 mmHg 이하인 쇼크 환자에서 TXA가 효과적으로 사망률을 낮추는 것으로 보였다[10].
CRASH-2 연구 데이터를 사전지정분석(prespecified analysis)하여 외상성 출혈 환자에서 기저사망위험률에 따른 TXA의 치료효과 및 혈전발생 위험을 알아보기 위한 연구도 발표되었다. 외상 수상 후 3시간 이내에 치료를 시작한 환자들을 기저사망위험률에 따라 6% 미만, 6∼20%, 21∼50%, 50% 초과의 네 군으로 나누어 전체사망률, 출혈에 의한 사망률, 혈전발생에 대해 분석하였으며 그 결과 전체사망률과 출혈에 의한 사망률이 TXA를 투여한 군에서 현저하게 낮았고 기저사망률이 낮은 군에서보다 높은 군에서 치료효과가 두드러지게 나타나는 것이 확인되었다. 투약군에서 치명적인 혈관폐쇄발생이나 다발성장기부전, 두부외상이나 그 외 다른 원인에 의한 사망률 증가는 없는 것으로 나타났다[11].
한편, CRASH-2 연구 대상자 중 외상성 뇌손상(traumatic brain injury, TBI)을 입은 환자에서 TXA의 효과를 알아보기 위한 CRASH-2 intracranial bleeding study도 진행되었다. CRASH-2 대상 환자 중 TBI가 있는 270명의 환자를 두 군으로 나누어 TXA의 효과를 분석한 결과 TXA를 투여한 군에서 출혈 증가량, 국소허혈병변(focal ischemic lesion) 발생률, 사망률이 모두 감소되는 것으로 나타났다. 저자들은 이 연구 결과를 통해 TXA가 TBI 환자의 치료 결과를 개선할 것으로 생각하였으며 또한 이 결과가 향후 이러한 가설을 평가하기 위한 연구에 대한 근거가 될 것이라고 제안하였다[12].
이러한 연구들을 바탕으로 TXA는 현재 많은 외상센터에서 major hemorrhage protocol에 포함되어 사용되고 있으며 군(military) 및 응급의료서비스(emergency medical service)에서도 적용하여 이에 대한 다양한 연구가 진행되고 있다[13-16]. 일부에서는 TXA 사용으로 인한 혈전증과 연관된 부작용을 우려하고 있으나 아직까지 심부혈전정맥증과 같은 합병증을 현저하게 증가시키지는 않는 것으로 보인다. 한 연구에서는 CRASH-2 연구에 참여한 병원 중 현대적인 외상처치술(신속한 혈액제제 투여, 손상통제수술, 혈관조영술, 발전된 중환자처치술 등)이 가능한 병원은 2% 미만이었다는 사실을 이유로 들어 외상시스템의 발전 정도에 따라 TXA의 효과가 다를 것이라고 주장하기도 하였다[17].
현재 앞의 기술한 CRASH-2 연구의 단점을 보완하기 위해 많은 연구가 진행 중이다. 호주와 뉴질랜드에 있는 현대적인 외상처치술을 시행할 수 있는 병원에서 1,200명의 외상 환자를 대상으로 TXA의 치료효과와 혈관폐쇄합병증, 염증, 면역기능, 패혈증에 대한 효과를 살펴보기 위한 Pre-hospital Anti-fibrinolytics for Traumatic Coagulopathy and Haemorrhage trial이 진행 중이며[18], 영국에서는 뇌출혈에 대한 TXA의 효과를 알아보기 위한 TICH-2 trial (TXA in intracranial hemorrhage)이 2017년까지 진행될 예정이다[19]. 또한 TBI에 대한 효과를 알아보기 위해 수상 후 8시간 이내에 컴퓨터단층촬영을 통해 두개내출혈이 진단된 10,000명의 환자를 대상으로 하는 CRASH-3 연구도 진행 중이어서 그 결과가 어떻게 나올지 기대된다[20].
관상동맥우회수술, 출산 후 출혈과 같은 특정 치료에서는 CRASH-2 연구와 다른 용량 및 용법으로 TXA를 적용하고 있으며 긍정적인 효과를 도출한 연구들이 있어 앞으로 외상환자 치료에 있어서 적절한 용량 및 용법의 정립이 필요할 것으로 보이며 치명적인 혈전발생과 같은 합병증에 안정성에 대한 연구도 지속되어야 할 것으로 생각된다. 또한 소아 외상 환자에 대해 TXA 치료를 어떻게 적용할 것인가에 대한 연구도 필요할 것으로 생각된다.

결론

ATC는 중증 외상 환자의 치료에서 가장 어렵고 도전적인 과제이다. TXA는 현재까지 ATC의 치료로 이용할 수 있는 가장 간단하고 효과적인 방법이다. 현재까지 연구결과에서 TXA는 수상 후 3시간 이내의 출혈성 쇼크가 동반된 환자에게 1 g (loading dose) 정맥 주사 후 8시간에 걸쳐 1 g을 주입(infusion)하는 것이 가장 적절한 사용방법으로 생각된다. 향후 지속적인 연구를 통하여 소아 외상환자의 TXA 사용에 대한 추가적인 안정성 확보가 필요하며 적절한 용법 및 용량에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다.

감사의 글

본 연구는 2014년도 부산대학교병원 임상연구비 지원으로 이루어졌음.

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